Анализ современных международных клинических рекомендаций по лечению больных немелкоклеточным раком легкого III стадии

Развитие системного противоопухолевого лечения, таргетной терапии и терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ), изменило результаты терапии и прогноз больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ). Современные рекомендации предусматривают разделение таких больных на потенциально резектабельных и нерезектабельных, причем такое разделение далеко не всегда соответствует IIIа, IIIв или IIIс стадии заболевания. Лечение резектабельных опухолей рекомендуется начать с неоадьювантной химиоиммунотерапии (ХИТ), и в последующем проводить хирургическое вмешательство, направленное на радикальное удаление опухоли только больным, ответившим на лечение. При нерезектабельном раке лучшим подходом считается проведение одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ) с последующей адьювантной терапией ИКТ, а роль хирургических вмешательств сводится только к хирургии спасения – удалению резидуальной опухоли или локального рецидива после самостоятельного нехирургического лечения.

Такой подход к лечению больных III стадией НМКРЛ вряд ли может полностью удовлетворить специалистов и пациентов - не существует полного консенсуса в определении термина «резектабельность»; отрицается сама возможность перевода нерезектабельной опухоли в резектабельную в результате неоадьювантного лечения, что противоречит клинической практике. Цель статьи – критический анализ существующих рекомендаций о роли хирургического подхода  как этапа комплексного лечения НМКРЛ III стадией с точки зрения хирурга.

1. Hoeijmakers F., Schreurs W. H., Comans E. F. I. et al. The TNM system is not adequate to guide lung cancer multidisciplinary teams in treatment decisions in the precision oncology era // J Thorac Oncol. 2022. Vol. 17, № 11. P. 1250–1254. DOI: 10.1016/j.jtho.2022.08.006.

2. Kim H. K. Selective mediastinal lymph node dissection: precision surgery in the era of precision medicine // J Thorac Oncol. 2023. Vol. 18, № 7. P. 834–837. DOI: 10.1016/j.jtho.2023.04.004.

3. Cannone G., Comacchio G. M., Pasello G. et al. Precision Surgery in NSCLC // Cancers (Basel). 2023. Vol. 15, № 5. P. 1571. DOI: 10.3390/cancers15051571.

4. Siegel R. L., Miller K. D., Wagle N. S., Jemal A. Cancer statistics, 2023 // CA Cancer J Clin. 2023. Vol. 73, № 1. P. 17–48. DOI: 10.3322/ caac.21763. PMID: 36633525.

5. Simone C. B. 2nd, Bradley J., Chen A. B. et al. ASTRO radiation therapy summary of the ASCO guideline on management of stage III non-small cell lung cancer // Pract Radiat Oncol. 2023. Vol. 13, № 3. P. 195–202. DOI: 10.1016/j.prro.2023.01.005.

6. Detterbeck F. C., Boffa D. J., Kim A. W., Tanoue L. T. The eighth edition lung cancer stage classification // Chest. 2017. Vol. 151, № 1. P. 193– 203. DOI: 10.1016/j.chest.2016.10.010.

7. Aguado C., Chara L., Antoñanzas M. et al. Neoadjuvant treatment in non-small cell lung cancer: New perspectives with the incorporation of immunotherapy // World J Clin Oncol. 2022. Vol. 13, № 5. P. 314–322. DOI: 10.5306/wjco.v13.i5.314.

8. Chen X., Ma K. Neoadjuvant therapy in lung cancer: what is most important: objective response rate or major pathological response? // Curr Oncol. 2021. Vol. 28, № 5. P. 4129–4138. DOI: 10.3390/curroncol28050350.

9. Moghanaki D., Lisberg A., Oh S., Lee J. M. Unresectable stage III NSCLC Should not be treated with neoadjuvant therapy and re-evaluated for resection // J Thorac Oncol. 2023. Vol. 18, № 9. P. 1129–1133. DOI: 10.1016/j.jtho.2023.06.005.

10. Postmus P. E., Kerr K. M., Oudkerk M. et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. 2017. Vol. 28, Ssupply 4. P. iv1–iv21. DOI: 10.1093/annonc/mdx222.

11. Spigel D. R., Faivre-Finn C., Gray J. E. et al. Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial: durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol. 2022. Vol. 40, № 12. P. 1301–1311. DOI: 10.1200/JCO.21.01308.

12. Albain K. S., Swann R. S., Rusch V. W. et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 374, № 9687. P. 379–86. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60737-6.

13. Eberhardt W. E., Pöttgen C., Gauler T. C. et al. Phase III study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with resectable stage IIIA(N2) and Selected IIIB Non-Small-Cell Lung Cancer After Induction Chemotherapy and Concurrent Chemoradiotherapy (ESPATUE) // J Clin Oncol. 2015. Vol. 33, № 35. P. 4194–201. DOI: 10.1200/JCO.2015.62.6812.

14. König D., Schär S., Vuong D. et al. Long-term outcomes of operable stage III NSCLC in the pre-immunotherapy era: results from a pooled analysis of the SAKK 16/96, SAKK 16/00, SAKK 16/01, and SAKK 16/08 trials // ESMO Open. 2022. Vol. 7, № 2. P. 100455. DOI: 10.1016/j.esmoop.2022.100455.

15. Forde P. M., Spicer J., Lu S. et al. Neoadjuvant Nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer // N Engl J Med. 2022. Vol. 386, № 21. P. 1973–1985. DOI: 10.1056/NEJMoa2202170.

16. Provencio M., Nadal E., Insa A. et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an openlabel, multicentre, single-arm, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2020. Vol. 21, № 11. P. 1413–1422. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30453-8.

17. Heymach J. V., Mitsudomi T., Harpole D. et al. Design and rationale for a phase III, double-blind, placebo-controlled study of neoadjuvant durvalumab + chemotherapy followed by adjuvant durvalumab for the treatment of patients with resectable stages ii and iii non-small-cell lung cancer: The AEGEAN Trial // Clin Lung Cancer. 2022. Vol. 23, № 3. P. e247–e251. DOI: 10.1016/j.cllc.2021.09.010.

18. Cascone T., Leung C. H., Weissferdt A. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial // Nat Med. 2023. Vol. 29, № 3. P. 593–604. DOI: 10.1038/s41591-022-02189-0.

19. Lu S., Wu L., Zhang W. et al. Perioperative toripalimab þ platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy in resectable stage II/III non-small cell lung cancer (NSCLC): interim event-free survival (EFS) analysis of the phase III Neotorch study // J Clin Oncol. 2023. Vol. 36. P. 425126– 425126. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.8501.

20. Aggarwal C., Ben-Shachar R., Gao Y. et al. Assessment of tumor mutational burden and outcomes in patients with diverse advanced cancers treated with immunotherapy // JAMA Netw Open. 2023. Vol. 6, № 5. P. e2311181. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2023.11181.

21. Мусаелян А. А., Акопов А. Л., Лапин С. В. и др. Циркулирующие предиктивные маркеры ответа на ингибиторы контрольных точек иммунитета при немелкоклеточном раке легкого // Успехи молекулярной онкологии. 2021. Т. 8, № 3. С. 34–43. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-3-34-43.

22. Янус Г. А., Иевлева А. Г., Суспицын Е. Н. и др. Предиктивные маркеры ответа на блокаторы контрольных точек иммунного ответа // Сибирский онкологический журнал. 2020. Т. 19, № 4. С. 123–131. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-4-123-131.

23. Suay G., Garcia-Cañaveras J.-C., Aparisi F. et al. Sex differences in the efficacy of immune checkpoint inhibitors in neoadjuvant therapy of non-small cell lung cancer: a meta-analysis // Cancers. 2023. Vol. 15. P. 4433. DOI: 10.3390/cancers15184433.

24. Suzuki S., Goto T. Role of surgical intervention in unresectable nonsmall cell lung cancer // J Clin Med. 2020. Vol. 9, № 12. P. 3881. DOI: 10.3390/jcm9123881.

25. Provencio M., Serna-Blasco R., Nadal E. et al. Overall survival and biomarker analysis of neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in operable stage iiia non-small-cell lung cancer (NADIM phase II trial) // J Clin Oncol. 2022. Vol. 40, № 25. P. 2924–2933. DOI: 10.1200/JCO.21.02660.

26. Lee V. H., Au J. S. K., Mu J. W. et al. Real-world perspectives from surgeons and oncologists on resectability definition and multidisciplinary team discussion of stage iii NSCLC in people’s republic of china, hong kong, and macau: a physician survey // JTO Clin Res Rep. 2022. Vol. 3, № 5. P. 100308. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2022.100308.

27. Scherpereel A., Martin E., Brouchet L. et al. Reaching multidisciplinary consensus on the management of non-bulky/non-infiltrative stage IIIA N2 non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2023. Vol. 177. P. 21–28. DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.008.

28. Hoeijmakers F., Heineman D. J., Daniels J. M. et al. Variation between multidisciplinary tumor boards in clinical staging and treatment recommendations for patients with locally advanced non-small cell lung cancer // Chest. 2020. Vol. 158, № 6. P. 2675–2687. DOI: 10.1016/j.chest.2020.07.054.

29. Furrer K., Weder W., Eboulet E. I. et al. Extended resection for potentially operable patients with stage III non-small cell lung cancer after induction treatment // J Thorac Cardiovasc Surg. 2022. Vol. 164, № 6. P. 1587–1602.e5. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2022.03.034.

30. Dickhoff C., Heineman D. J., Bahce I., Senan, S. Unresectable stage iii NSCLC can be reevaluated for resectability after initial treatment // Journal of thoracic oncology. 2023. Vol. 18, № 9. P. 1124–1128. DOI: 10.1016/j.jtho.2023.06.002.

31. Osarogiagbon R. U., Van Schil P., Giroux D. J. et al. The international association for the study of lung cancer lung cancer staging project: overview of challenges and opportunities in revising the nodal classification of lung cancer // J Thorac Oncol. 2023. Vol. 18, № 4. P. 410–418. DOI: 10.1016/j.jtho.2022.12.009.

32. Detterbeck F. C., Asamura H., Rami-Porta R., Rusch V. W. The only constant is change: introducing the international association for the study of lung cancer proposals for the ninth edition of TNM stage classification of thoracic tumors // J Thorac Oncol. 2023. Vol. 18, № 10. P. 1258–1260. DOI: 10.1016/j.jtho.2023.08.012.

33. Lee J. M., Kim A. W., Marjanski T. et al. Important surgical and clinical end points in neoadjuvant immunotherapy trials in resectable NSCLC // JTO Clin Res Rep. 2021. Vol. 2, № 10. P. 100221. DOI: 10.1016/j.jtocrr.2021.100221.

34. Cerfolio R. J., Maniscalco L., Bryant A. S. The treatment of patients with stage III. A non-small cell lung cancer from N2 disease: who returns to the surgical arena and who survives // Ann Thorac Surg. 2008. Vol. 86, № 3. P. 912–20; discussion 912–20. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2008.04.073.

35. Bott M. J., Cools-Lartigue J., Tan K. S. et al. Safety and feasibility of lung resection after immunotherapy for metastatic or unresectable tumors // Ann Thorac Surg. 2018. Vol. 106, № 1. P. 178–183. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2018.02.030.

36. Mignard X., Antoine M., Moro-Sibilot D. et al. Inhibiteurs du check-point immunitaire en néo-adjuvant dans les cancers bronchiques non à petites cellules localisés : essai IoNESCO [IoNESCO trial: Immune neoajuvant therapy in early stage non-small cell lung cancer] // Rev Mal Respir. 2018. Vol. 35, № 9. P. 983–988. (In French). DOI: 10.1016/j.rmr.2018.08.006.

37. Bott M. J., Yang S. C., Park B. J. et al. Initial results of pulmonary resection after neoadjuvant nivolumab in patients with resectable non-small cell lung cancer // J Thorac Cardiovasc Surg. 2019. Vol. 158, № 1. P. 269–276. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2018.11.124.

38. Dacic S., Travis W., Redman M. et al. International association for the study of lung cancer study of reproducibility in assessment of pathologic response in resected lung cancers after neoadjuvant therapy // J Thorac Oncol. 2023. Vol. 18, № 10. P. 1290–1302. DOI: 10.1016/j.jtho.2023.07.017.

39. Brandt W. S., Isbell J. M., Jones D. R. Defining quality in the surgical care of lung cancer patients // J Thorac Cardiovasc Surg. 2017. Vol. 154, № 4. P. 1397–1403. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2017.05.100.

40. van Meerbeeck J. P., Kramer G. W., Van Schil P. E. et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer // J Natl Cancer Inst. 2007. Vol. 99, № 6. P. 442–50. DOI: 10.1093/jnci/djk093.

41. Girard N., Bar J., Garrido P. et al. Treatment characteristics and realworld progression-free survival in patients with unresectable stage III NSCLC who received durvalumab after chemoradiotherapy: findings from the PACIFIC-R study // J Thorac Oncol. 2023. Vol. 18, № 2. P. 181–193. DOI: 10.1016/j.jtho.2022.10.003.

42. Мариниченко Н. В., Лактионов К. К., Назаренко А. В. и др. Комбинация химиолучевой терапии с иммунотерапией в лечении пациентов с неоперабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии // Медицинский совет. 2020. Т. 20. С. 209–214. DOI: 10.21518/2079701X-2020-20-209-214.

43. Antonia S. J., Villegas A., Daniel D. et al. Overall Survival with durvalumab after chemoradiotherapy in Stage III NSCLC // N Engl J Med. 2018. Vol. 379, № 24. P. 2342–2350. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697.

44. Liu K. X., Sierra-Davidson K., Tyan K. et al. Surgical complications and clinical outcomes after dose-escalated trimodality therapy for non-small cell lung cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy // Radiother Oncol. 2021. Vol. 165. P. 44–51. DOI: 10.1016/j.radonc.2021.10.012.

45. Joosten P. J. M., Dickhoff C., van der Noort V. et al. Is pneumonectomy justifiable for patients with a locoregional recurrence or persistent disease after curative intent chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer? // Lung Cancer. 2020. Vol. 150. P. 209–215. DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.11.003.

46. Пикин О. В., Рябов А. Б., Глушко В. А. и др. Операции у больных немелкоклеточным раком легкого после самостоятельной химиолучевой терапии // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. 2016. № 11. С. 28–31.

47. Dickhoff C., Otten R. H. J., Heymans M. W., Dahele M. Salvage surgery for recurrent or persistent tumour after radical (chemo)radiotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer: a systematic review // Ther Adv Med Oncol. 2018. Vol. 10. P. 1758835918804150. DOI: 10.1177/1758835918804150.

48. Dickhoff C., Heineman D. J., Bahce I., Senan S. Unresectable stage III NSCLC can be reevaluated for resectability after initial treatment // Journal of thoracic oncology. 2023. Vol. 18, № 9. P. 1124– 1128. DOI: 10.1016/j.jtho.2023.06.002.

49. Xu H., Wang W., Yin J. et al. Efficacy and safety of the PD-1 inhibitor combined with albumin-bound paclitaxel and nedaplatin in preoperative neoadjuvant therapy of unresectable stage iii lung squamous cell carcinoma // Drug Des Devel Ther. 2022. Vol. 16. P. 4269–4277. DOI: 10.2147/DDDT.S388777.

50. Akopov A., Rusanov A., Gerasin A. et al. Preoperative endobronchial photodynamic therapy improves resectability in initially irresectable (inoperable) locally advanced non small cell lung cancer // Photodiagnosis Photodyn Ther. 2014. Vol. 11, № 3. P. 259–64. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2014.03.011.

51. Акопов А. Л., Чистяков И. В., Русанов А. А. и др. Уменьшение объема резекции у больных немелкоклеточным раком легкого после неоадъювантной химио-и фотодинамической терапии // Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2017. Т. 176, № 5. С. 38–42. DOI: 10.24884/0042-4625-2017-176-5-38-42.

52. Felip E., Altorki N., Zhou C. et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial // Lancet. 2021. Vol. 398, № 10308. P. 1344–1357. DOI: 10.1016/S01406736(21)02098-5.

53. Wu Y. L., Tsuboi M., He J. et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non-small-cell lung cancer // N Engl J Med. 2020. Vol. 383, № 18. P. 1711–1723. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071.